Nghiên cứu quy trình tổng hợp Erlotinib hydrochlorid làm nguyên liệu bào chế thuốc chống ung thư phổi

1. Tên đề tài: “Nghiên cứu quy trình tổng hợp Erlotinib hydrochlorid làm nguyên liệu bào chế thuốc chống ung thư phổi”

2. Tên chủ nhiệm đề tài: GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến

3. Các thành viên thực hiện chính

GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến

TS. Lê Nhật Thùy Giang

TS. Đặng Thị Tuyết Anh

Ths. Lê Thị Tú Anh

Ths. Hoàng Thị Phương

ThS. Đặng Thị Mai

CN. Nguyễn Hà Thanh

4. Thư ký đề tài: ThS. Hoàng Thị Phương

5. Mục tiêu đề tài:

Xây dựng được quy trình tổng hợp erlotinib hydrochlorid ở quy mô 100g/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng của hãng F. Hoffman-LaRoche

6. Các nội dung nghiên cứu chính phải thực hiện:

Nội dung 3: Tổng hợp 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 10

Nội dung 5: Tổng hợp erlotinib 13

Nội dung 6: Tổng hợp muối erlotinib hydrochlorid 1

Nội dung 7: Tinh chế erlotinib hydrochlorid

Nội dung 8. Kiểm tra cấu trúc và hàm lượng sản phẩm erlotinib hydrochlorid

Nội dung 9: Tổng hợp 300g erlotinib hydrochlorid

Viết báo cáo tổng kết và nghiệm thu đề tài

7.Thời gian thực hiện: 2015-2017 (Gia hạn đến 31/12/2017)

8.Tổng kinh phí: 2.012.000.000 đồng

9.Các sản phẩm của nhiệm vụ đã được cấp có thẩm quyền nghiệm thu, đánh giá và công nhận:

- Đã nghiên cứu quy trình tổng hợp và tinh chế erlotinib hydroclorid quy mô 100 g/mẻ, sản phẩm đạt TCCS tương đương tiêu chuẩn dược dụng của hãng F. Hoffman –La Roche, hiệu suất tổng hợp đạt khoảng 40%.

- Đã tổng hợp được 300 g erlotinib hydroclorid đạt TCCS tương đương tiêu chuẩn dược dụng của hãng F. Hoffman –La Roche.

- Đã xác định độc tính cấp erlotinib hydroclorid LD₅₀ là LD₅₀ = 2655 mg/kg.

- Đã xác định độc tính bán trường diễn của erlotinib hydroclorid. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn của erlotinib hydroclorid: Erlotinib hydrochlorid với liều 36 mg/kg thể trọng chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự phát triển cân nặng của chuột, về các chỉ số huyết học và hóa sinh máu so với đối chứng (P > 0,05). - Erlotinib hydrochlorid ở liều 144 mg/kg thể trọng có ảnh hưởng đến sự gia tăng trọng lượng chuột, giảm SLHC, tăng SLBC, tăng GOT và GPT trong máu so với đối chứng (P < 0,05). Tuy nhiên khi phân tích giải phẫu mô gan và thận, chưa phát hiện tổn thương các cơ quan này ở cả hai lô thí nghiệm.

- Đã nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm erlotinib hydroclorid theo phương pháp lão hóa cấp tốc, kết quả nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 50^oC ± 2^oC và độ ẩm tương đối 75% ± 5%) của nguyên liệu erlotinib hydrocorid được tổng hợp Phòng Hóa Dược - Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam cho thấy chất lượng của lô sản phẩm đạt yêu cầu các chỉ tiêu đã thử theo tiêu chuẩn cơ sở (xây dựng theo tiêu chuẩn dược dụng của hãng F. Hoffman – La Roche), chế phẩm ổn định sau 6 tháng bảo quản và theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc tương đương độ ổn định ở điều kiện nhiệt độ thường 25⁰C và độ ẩm 75% trong 36 tháng.